Bei einem Melanom handelt es sich um eine aggressive Form von Hautkrebs, die hauptsächlich durch UV-Strahlung verursacht wird. Die Behandlung im Spätstadium umfasst derzeit sogenannte "gezielte Therapien", die ein Protein namens BRAF deaktivieren, das in Melanomzellen häufig überaktiv ist. Diese BRAF-Inhibitoren können das Fortschreiten des Tumorwachstums erheblich verlangsamen oder verhindern. Jedoch greifen sie auch gesunde Zellen an, was zu unerwünschten Effekten wie Hautausschlägen, Durchfall und Gefäßproblemen wie Schwellungen und Blutungen führen kann. In der Studie wurde auf molekularer und funktioneller Ebene untersucht, wie sich diese zielgerichteten Therapien auf die innerste Schicht der Gefäße auswirken können.
Dabei setzte das Forschungsteam modernste Massenspektrometrie ein, um molekulare Veränderungen in über 7.000 Proteinen von Gefäßzellen zu analysieren, die mit verschiedenen Klassen von BRAF-Inhibitoren behandelt wurden. Sie entdeckten nicht nur Veränderungen in den molekularen Signalen in behandelten Zellen, sondern auch überraschende Unterschiede zwischen den verschiedenen BRAF-Hemmern, die eigentlich auf dasselbe Protein abzielen. Zudem entdeckten sie bei einem BRAF-Hemmer, der derzeit nur noch selten eingesetzt wird, einen drastischen Abfall der Barrierefunktion in der Gewebekultur. Eine gestörte Gefäßbarriere kann zu Flüssigkeitsansammlungen führen, wodurch Nebenwirkungen verursacht und die Wirksamkeit der Behandlung verringert werden kann. Eine geschwächte Gefäßbarriere erleichtert es den Krebszellen außerdem, sich über den Blutkreislauf in andere Organe auszubreiten.
Die Ergebnisse der Forschungsarbeit zeigen, dass gezielte Therapien gegen Hautkrebs tatsächlich erhebliche Auswirkungen auf die Zellen menschlicher Blutgefäße haben können. Künftige Therapien können durch das Verständnis dieser Effekte so konzipiert und eingesetzt werden, dass unerwünschte Nebenwirkungen minimiert werden, während die Wirksamkeit gegen Krebs erhalten bleibt.
Die Studie wurde kürzlich im Fachjournal "Life Science Alliance" veröffentlicht.
Bromberger et al. (2024). Off-targets of BRAF inhibitors disrupt endothelial signaling and vascular barrier function. Life Science Alliance, 7(8), e202402671. https://doi.org/10.26508/lsa.202402671